Este jogo pós-apocalítico que deu origem ao franchise S.T.A.L.K.E.R. é inspirado (mas não propriamente baseado) no romance "Roadside Picnic" dos irmãos Strugatsky e no filme de Tarkovsky "Stalker", tomando emprestados alguns dos termos e da estética de ambos. S.T.A.L.K.E.R.: Shadow of Chernobyl passa-se na Ucrânia, na infame Zona de Exclusão de Chernobyl. Várias partes do cenário de mundo aberto foram modeladas com base nos arredores reais de Chernobyl, incluindo a central eléctrica e a cidade de Pripyat, embora os designers tenham tomado algumas liberdades. O ambiente sombrio e a música ambiente escura ajudam a criar uma atmosfera inquietante deste lugar.
De acordo com a história, em 2006, ocorreu o segundo desastre de Chernobyl, transformando a área circundante em ruínas pós-apocalípticas, cheias de mutantes grotescos e anomalias espácio-temporais. Os "perseguidores" neste mundo são os exploradores que vagueiam pela Zona em busca de saques valiosos. Jogas como o Marcado, um perseguidor que perdeu a memória. Tudo o que resta do seu passado é um memorando que diz "Kill Strelok". O Marcado terá de aprender mais sobre si próprio, Strelok, The Zone e os seus mistérios. O enredo não é linear e há vários finais que dependem das missões que completaste anteriormente.